9月12日，Fierce Biotech揭晓了2022 Fierce 15榜单。今年的评选突出了15家入选公司广泛的团队、领导者和科学性。

　　榜单中有的biotech公司正在为无法治愈的遗传疾病寻求治疗方法；有的biotech公司借助AI和机器学习以更快地发现更好的药物；有的biotech公司正在挑战不可成药靶点；也有公司正利用RNA来治疗癌症……

　　临床重点：Agomab Therapeutics的领先候选药物是AGMB-129，EMC易倍 EMC易倍体育这是一种在I期试验中的胃肠道限制性ALK-5抑制剂，开发用于治疗纤维狭隘性克罗恩病。

　　入选理由：Agomab在2022年7月13日完成了4050万美元的B+轮融资，辉瑞领投了该轮融资，同时提供了丰富的临床经验来帮助AGMB-129开发。AGMB-129是一种胃肠道限制性ALK-5抑制剂，解决了系统给药的ALK-5抑制剂的潜在心脏毒性问题。这正是辉瑞感兴趣的地方。

　　临床重点：Amphista Therapeutics正在开发一种双功能分子，旨在利用靶向蛋白质降解来消除致病蛋白。

　　入选理由：在生物技术领域，很少有公司会在同一天宣布多项合作。5月4日，Amphista与BMS达成战略协议，双方将合作利用Amphista专有的Eclipsys™靶向蛋白质降解平台开发新一代蛋白降解疗法。根据协议条款，BMS将获得合作开发蛋白降解剂的全球独家许可，并将负责进一步开发与商业化推广，而Amphista将获得3000万美元预付款，最高12.5亿美元的里程碑付款，拓展合作付款以及合作产品全球销售版税。

　　同一天，Amphista还宣布将就Eclipsys™平台与默克（Merck）展开合作，共同开发肿瘤与免疫领域的蛋白降解剂。这一合作将为Amphista带来4400万美元的预付款与研发资金。预计这一合作最高可为Amphista带来10亿美元总付款，此外还有中等个位数的销售版税。

　　临床重点：Arbor Biotechnologies专注于开发肝脏和中枢神经系统基因驱动疾病的基因组编辑器

　　2021年8月，Arbor宣布与福泰制药达成一项超12亿美元的战略合作协议，利用Arbor的CRISPR基因编辑技术开发离体工程化细胞疗法；接着，Arbor又与全球CDMO巨头Lonza“牵手”；2021年11月完成的2.15亿美元B轮融资更是超过上轮融资1560万美元的13倍。

　　Arbor不只拥有一到两项CRISPR技术。该公司拥有越来越多的基因编辑器（如Cas12、Cas13、CasX、CasΦ等），覆盖90%以上的基因组。肝脏和中枢神经系统疾病是Arbor的主要研究领域，因为这两个领域的基因编辑工具可以用现有的脂质纳米颗粒（LNP）和腺相关病毒系统（AAV）递送。该公司的领先项目是一种罕见疾病——原发性高草尿症的基因疗法，计划在2023年底向FDA递交临床试验申请。

　　临床重点：AviadoBio专注于通过基因疗法治疗神经退行性疾病，如额颞叶痴呆(FTD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。

　　去年12月，AviadoBio宣布完成8000万美元A轮融资，此轮融资由New Enterprise Associates（NEA）和Monograph Capital共同领投。AviadoBio管线中进展最快的项目AVB-101是一种AAV基因疗法，用于治疗因颗粒蛋白前体基因突变导致的额颞叶痴呆，今年4月被FDA和EMA授予孤儿药认定，有望年底在欧洲开展I/II期临床。

　　临床重点：Generate Biomedicines感兴趣的关键领域是肿瘤学、免疫学和感染性疾病。

　　入选理由：Generate Biomedicines成立于2018年，由顶级风投Flagship Pioneering孵化，2020年正式推出，专注于创造新生蛋白，现在已经产生了超过100万种自然界中从未存在过的蛋白质。2021年11月18日，Generate Biomedicines宣布完成3.7亿美元的B轮融资，融资所得将用于推进该公司新型药物生成平台的开发。

　　Generate Biomedicines开创了一个机器学习驱动的生物医学平台——Generative Biology™，该平台可以快速生成抗体、肽、酶、细胞和基因疗法，以满足任何治疗需求。这种方法使Generate能够创建以前不可能的疗法，并以前所未有的速度和规模来实现，有望开启可编程药物工程的新时代。

　　Generate的目标是今年有14个药物项目进入临床前开发阶段，其中包括Generate与Amgen于今年1月达成的19亿美元交易所涉及的5个项目。Generate的一个领先项目是靶向SARS-CoV-2刺突蛋白保守区域的广泛中和抗体，预计将于明年年初向FDA提交临床试验申请。

　　临床重点：Lexeo Therapeutics的产品线包括心脏疾病的临床前候选药物，以及以阿尔茨海默症和Batten病临床阶段药物为首的中枢神经系统产品线。

　　入选理由：Lexeo最初是从威尔康奈尔医学院基因治疗先驱Ronald Crysta博士的实验室衍生出来的。公司的起源是基于Crysta博士近25年的学术研究。

　　Lexeo不仅认为自己是少数几家针对非罕见疾病的基因治疗公司之一，而且他们的最终目标之一是开发一种单剂量治疗棘手的阿尔茨海默症的疗法。者对Lexeo的雄心表示支持。去年9月，该公司完成了1亿美元的B轮融资。

　　公司基于AAV的候选基因疗法LX1001目前处于I/II期临床，该疗法旨在将保护性载脂蛋白E2基因递送到APOE4纯合子阿尔茨海默症患者的中枢神经系统，以阻止或减缓退行性疾病的进展。LX1001的初步数据是积极的。今年3月，该公司表明，低剂量LX1001可以降低阿尔茨海默症相关的生物标志物——T-tau蛋白和P-tau蛋白。

　　临床重点：LifeMine Therapeutics的目标是利用人工智能驱动的药物发现平台来搜索真菌的基因组，靶向不可成药靶点。

　　入选理由：LifeMine的目标是建立一种全新的发现药物的方法，致力于挖掘基因编码小分子(GEMs)。今年3月，该公司宣布完成1.75亿美元的C轮融资（先前已完成5500 万美元A 轮融资；5000万美元B 轮融资），融资所得将用于推进LifeMine专有的、进化衍生的基因组药物开发平台Avatar-Rx。该平台已经拥有约8万个完整测序的真菌基因组数据库，是迄今为止最大的真菌基因组收集库。

　　除了打造自研管线，LifeMine一直在积极开放合作，今年3月成功“牵手”GSK，合作预付款7000万美元，里程金未披露，目标是利用Avatar-Rx平台鉴定针对多达三个人类靶点的新型小分子先导化合物。

　　从长远来看，LifeMine的目标是让其平台在10年内生产出10种药物，无论是来自LifeMine的产品线，还是来自其合作伙伴的产品线。

　　临床重点：ReCode Therapeutics专注于原发性纤毛运动障碍、囊性纤维化和其他肺、脾、肝和中枢神经系统疾病。

　　入选理由：ReCode Therapeutics公司成立于2015年，创立以来一直专注于创新基因药物的开发。今年6月，该公司宣布完成总额为1.2亿美元的B+轮融资，融资金额再创新高（先前完成8000万美元A轮融资、8000万美元B轮融资）。该轮是由Leaps by Bayer、Matrix Capital领投，安进风投跟投。

　　ReCode公司开发了一种具有器官选择性靶向的LNP递送平台（SORT-LNP），突破了传统LNP递送技术的局限性，能够实现对特定器官的靶向。一般的脂质纳米粒（LNP）通常只含有四种脂质：磷脂、胆固醇、PEG-脂质和可离子化脂质。SORT-LNP平台在此基础上加入了第五种脂质成分，形成其独特的脂质配方设计，可以将mRNA或基因编辑系统靶向递送至特定组织。

　　ReCode公司目前的两个核心产品管线主要是针对原发性纤毛运动障碍（PCD）和囊性纤维化（CF）开发mRNA疗法。今年5月，ReCode公司在美国胸科学会2022年度会议上展示了PCD和CF项目的临床前数据。结果显示，SORT-LNP递送 mRNA 可以直接靶向疾病相关细胞，而在其他组织中没有显著暴露。ReCode公司也将分别在今年第四季度和明年第二季度提交PCD和CF mRNA疗法的临床试验申请。

　　入选理由：成立不到两年，Scorpion就已经从两轮融资中获得了2.7亿美元。Scorpion将其药物搜索平台应用于已验证的致癌基因，以创建针对不可成药靶点的候选小分子药物。简单来说，其2.0平台结合了多项创新（CRISPR等基因组工具的进展、化学蛋白质组学和超级计算等），以开发出更具选择性的小分子，从而提高治疗效果并降低毒性。

　　合作方面，今年1月，Scorpion与阿斯利康达成了一项合作，收获7000万美元预付款，交易潜在总额超15亿美元。

　　管线方面，Scorpion已经披露了两个临床候选分子——STX-478（PI3Kα抑制剂，适应症为乳腺癌）和STX-721（EGFR exon 20抑制剂，适应症为非小细胞肺癌），预计2023年进入临床开发。

　　临床重点：Shape Therapeutics与新合作伙伴罗氏共同致力于解决阿尔茨海默病、帕金森病、囊性纤维化、Rett综合征和其他罕见疾病。

　　入选理由：Shape专注于RNA编辑和开发下一代基因治疗技术，所开发的技术基于Prashant Mali博士在George Church教授实验室从事博士后研究期间的工作。Shape自成立以来已获得了近1.5亿美元的融资（A轮3550万美元、EMC易倍 EMC易倍体育B轮1.12亿美元），并在去年8月与罗氏达成了超30亿美元合作。

　　Shape所开发的技术有三大方向：RNAFix、RNASkip和Delivery– AAV。其中Delivery –AAVid衣壳发现平台能生产具有更优递送特性的AAV载体（能够筛选数十亿种独特的衣壳，以找到优化载荷向特定组织递送的衣壳），可有效地将RNAfix和RNAskip有效载荷以及其他有效载荷输送到特定组织中。据称，到2023年底，Shape可能会有一款clinic-ready的候选分子就绪。

　　临床重点：Storm Therapeutics公司正致力于开发用于肿瘤学和其他疾病的RNA修饰酶抑制剂。

　　入选理由：这家剑桥大学的衍生公司可能是有史以来第一个将一种RNA修饰酶抑制剂推向临床的机构，在一位新CEO的带领下，Storm已经准备好在该领域掀起一场风暴。

　　Storm正在利用其平台开发RNA修饰酶的小分子抑制剂来治疗某些癌症。该公司正在等待FDA的批准，以开始在临床试验中测试其主要候选产品STC-15。该候选药物旨在抑制METTL3，该酶在多种癌症中发挥关键作用，有望治疗某些实体肿瘤和白血病。

　　Storm平台的潜力不仅限于肿瘤学领域，同时也在炎症性疾病和抗病毒药物领域进行同步探索。

　　Storm已经得到了Pfizer Venture等机构的支持，于2019年完成了3000万英镑的A轮融资，并计划在今年年底前完成B轮融资。

　　临床重点：Strand Therapeutics的平台旨在创造可编程的长效mRNA药物，有朝一日只需一剂就能提供治疗

　　入选理由：mRNA在COVID-19大流行的严峻考验中证明了自己，但正如Strand Therapeutics等公司所知，这项技术的前景不仅限于免疫接种。Strand即将带着第一种针对实体瘤的mRNA药物进入临床，同时公司还计划研究血癌mRNA疗法。Strand认为，mRNA疗法有望显著提高检查点抑制剂的响应率，并有可能“彻底改变”CAR-T细胞疗法。

　　Strand于2017年正式亮相，2021年6月完成了5200万美元的A轮融资。Strand的平台使该公司能够递送一次可以表达数周的mRNA。对于治疗实体瘤，Strand的策略包括进入肿瘤并表达细胞因子，这些细胞因子能够使免疫系统发动针对肿瘤的免疫反应。公司的目标是在2023年将领先项目推向临床。

　　临床重点：Synthekine正在“重建”免疫系统中的细胞，以对抗癌症和自身免疫性疾病，同时降低潜在的毒性。

　　入选理由：Synthekine于2019年基于斯坦福大学分子和细胞生理学和结构生物学教授K. Christopher Garcia博士的早期研究创办，在细胞因子研究中扮演着关键角色。去年6月，该公司完成了1.075亿美元的B轮融资。

　　到目前为止，Synthekine已经有一种候选药物（IL-2部分激动剂STK-012）在临床试验中，并且几乎已经准备好将另一种药物（一种细胞疗法）送入人体试验。

　　Synthekine的前景已经得到了制药巨头的认可。去年11月，该公司与默沙东达成了一项合作，利用 Synthekine 专有的替代细胞因子激动剂平台来发现、开发和商业化针对多达两个靶点的新型细胞因子疗法。最初，这项合作将专注于一个有可能治疗自身免疫性疾病的靶点。每个靶点都有可能为Synthekine带来超5.25亿美元的收益。

　　临床重点：Verge Genomics的目标是从一家基于人工智能的药物研发公司一跃成为成熟的神经科学生物技术公司。

　　入选理由：神经系统疾病药物的研发成功率非常低，Verge试图依靠AI和直接取自患者的大型复杂人体组织基因分析助力该领域的药物研发。Verge用于治疗ALS的候选药物有望于今年年底进入临床试验。

　　尽管传统神经系统药物开发高度依赖细胞和动物模型，但这些模型无法很好地预测药物在人脑中的作用结果。Verge摒弃了这些模型，将AI预测的结果在实体组织上测试后返回给程序，帮助优化计算过程。公司联合创始人兼首席执行官Alice Zhang表示，基于这项技术，公司在短短3年内即得到了一种可用于治疗ALS的临床候选药物，这种化合物具有全新的靶点和作用机制。

　　Verge也得到了机构和巨头的青睐。其中，礼来不仅参与了Verge最新9800万美元的B轮融资，EMC易倍 EMC易倍体育也与该公司展开具体合作，借助Verge的AI技术开发自己的ALS产品。

　　临床重点：Volastra Therapeutics正致力于靶向大多数癌细胞的一种标志，即染色体不稳定性。

　　入选理由：60%-80%的癌症具有染色体不稳定的特性。染色体不稳定是指细胞分裂过程中染色体错误分离。正常细胞的有丝分裂异常将导致细胞死亡，而肿瘤细胞却可以继续分裂。

　　Volastra聚焦两大抗肿瘤方法：合成致死和免疫激活。Volastra公司管线中基于合成致死策略开发的药物进度最快，这些药物帮助Volastra获得共7400万美元的早期。其中，靶向K1F18A的药物即将进入IND阶段，预计2023年年中将完成首批受试者给药。3月21日，Volastra宣布与BMS合作，双方将利用Volastra的技术平台进行染色体不稳定3个靶点的研究。BMS将支付3000万美元的预付款，而Volastra将有机会获得高达11亿美元的里程碑付款。

　　针对染色体不稳定开发药物的难点在于其难以识别。Volastra正在与微软合作共同开发算法来识别和预测人体组织样本中的肿瘤转移，实现生物标志物与基因数据的可视化。