1963 年，美国生物分子学家、诺贝尔医学奖获得者 Joshua Lederberg 提出 基因优化 和 基因交换 概念，自此以后，以基因为基础预防和治疗疾病成为医疗界一大研究热点。

　　70 年代，Theodore Friedmann 在《Science》上发布了一篇对基因治疗用于人类疫病的设问。90 年代，FDA 批准首例人类基因疗法的临床实验。2003 年十月，中国批准了基因治疗药物 今又生（Gendicine） 上市，成为世界上第一个被国家批准的基因治疗药物。经过数十年的探索，基因治疗在 科学 性、安全性上不断改进，推动其从实验室走向临床应用，涌现许多以基因写入、基因编辑等技术为代表的生物技术公司。

　　Replay 是一家 2021 年创办于美国加利福利亚州的下一代基因组医学技术研究商，目前致力于解决限制临床进展的关键挑战，包括需要增加有效载荷能力和现成的细胞疗法，以大幅降低商品成本，提高生产速度、体积和一致性，并扩大基因组工程的潜力。

　　Adrian Woolfson 任总裁兼执行主席。他在英国国王学院完成本科学习，在位于英国牛津的约翰拉德克利夫完成临床医学培训，随后在剑桥的阿登布鲁克完成研究生医学培训，后由诺贝尔奖获得者 C é sar Milstein 教授指导完成博士论文和分子免疫学博士后工作，后出版 140 多篇书籍或论文。目前，他还是英国剑桥达尔文学院的研究员、Welcome Trust 临床研究员以及剑桥 MRC 分子生物学实验室的国家癌症基金会研究员。

　　Adrian Woolfson 华丽的不只是他的求学经历，他的工作经历也十分丰富。在创办 Replay 之前，Adrian 担任 Sangamo Therapeutics 的执行副总裁和研发主管，这是一家专注于基因治疗的生物技术公司，在此他领导多项基因编辑、基因治疗的研发项目。在位于瑞士巴塞尔和意大利罗马的 5AM、LSP、Abingworth 和 Versant 支持的癌症新抗原疫苗公司 Nouscom 担任首席医疗官，领导了黑色素瘤抗原疫苗产品从研发到提交 IND 申请。

　　同时，Adrian 还担任过纽约辉瑞公司早期和晚期免疫肿瘤学、血液学的全球临床负责人，建立了辉瑞 I-O 血液恶性肿瘤产品组合。此外，他还在百时美施贵宝公司任职并领导团队开发出治疗白血病的药物 Bcr-Abl 抑制剂 Sprycel。

　　Adrian Woolfson 的创业想法产生于在 Sangamo Therapeutics 担任研发主管的时候，想要解决此时研发过程中遇到的基因组学的各种难题。后来，他在伦敦遇到生物技术者 Lachlan Mackinnon。

　　Adrian Woolfson 与 Lachlan Mackinnon 一个深耕基因治疗领域多年，一个在生物科学领域具有丰富的创业经验，他们还联合了其他两位生物技术领域的资深专家 David Knipe 教授和 Ron Weiss 教授。

　　David Knipe 教授博士毕业于麻省理工学院，现为哈佛医学院微生物与分子遗传学、微生物学、免疫生物学教授，他是研究疱疹病毒，特别是单纯疱疹病毒（HSV）的领先专家。David 教授曾联合主编病毒学参考书《Fields Virology》，自 1986 年以来，就一直担任感染机制培训项目的项目主任。

　　Ron Weiss 教授是合成生物学的先驱之一，自从在麻省理工学院（MIT）攻读研究生时，便开始从事合成生物学研究。2001 年获得 MIT 博士学位后，直到 2009 年间在普林斯顿大学任教，后回到 MIT 担任生物工程系和电气工程与计算机科学系的终身教授 , 也是 MIT 合成生物学中心的主任。该中心 2021 年发布论文介绍了一种无需基因元件，完全由蛋白质元件组成的生物学合成线路。

　　基因组学在未来可能将彻底颠覆目前的临床治疗方式。基于我在临床医学、学术界和生物制药行业 30 余年的工作经验，我认为我们需要一些更强大、更全面的分子遗传平台技术工具，来解决当今医学领域难题并造福患者。而在 Replay，我们有幸将世界级的企业家、基因组学家和合成生物学家聚集到一起，让我们能够应对当前临床医学界的最大挑战。Replay 联合创始人、执行主席兼总裁 Adrian Woolfson 说道。

　　目前，基因疗法的技术突破主要是 AAV 载体递送技术、CRISPR 基因编辑技术、单 / 双碱基编辑技术以及溶瘤病毒基因改造技术。其中，CRISPR 基因编辑技术已经成为生物医学领域最为热门的技术。

　　CRISPR 基因编辑技术主要依靠宿主细胞的 DNA 损伤修复途径来对基因组进行修改，而问题在于，这些 DNA 损伤途径的进化会限制基因组的改变，导致其在对基因组做出改变时效率降低，同时在进行基因编辑时有可能造成 DNA 双链断链，因此 CRISPR 在改变少量碱基或者切断 DNA 双链上表现强大，但在把外源基因插入基因组的任务重却不是理想工具。

　　与 CRISPR 不同，基因写入技术能够将大片段的 DNA 序列准确插入基因组中，而不是剪切 DNA 双链或编辑 DNA 的单个碱基，完成更为广泛的基因编辑任务。

　　围绕基因写入、基因编辑和大片段基因递送，Replay 目前已经构建四个平台：基因写入平台（DropSynth ）、载体平台（SynHSV ）、细胞平台（uCell ）、算法平台（LASR ）。

　　这是一个能够高效快速、低成本合成大片段 DNA 的基因写入平台，能够以比定向进化更有效、更具成本效益和更全面的方式探索蛋白质序列空间。

　　通常而言，AAV 载体的容量为 4.7kb，SynHSV 能够提供高达 30 倍的 AAV 有效载荷，最高可达 150kb，这能够有效解决大片段基因、多基因和多种转录激活因子和抑制因子的递送难题，可以实现体内和立体两种方式的基因编写和交付，扩大基因组学的适用范围和多基因医学的前景。

　　当然，Adrian Woolfson 也承认，尽管进化出的 HSV 能够很好地规避免疫系统，但与 AAV 类似，人体也有针对 HSV 的中和抗体，因此对于基于 HSV 载体的基因治疗与基于 AAV 载体的基因治疗谁更具安全性，目前仍然难以下定论。

　　uCell 是一种免疫沉默技术，使 iPSC 能够用作细胞疗法的可再生资源，能够降低与患者或汇集的供体来源细胞相关的商品成本，提高了产品的一致性和体积，实现广泛的基因组工程。

　　LASR 是一个用于重写蛋白质以优化功能的进化推理机器学习算法，能够将发育树空间转换为 DNA 序列空间，以此识别进化景观中的适应度峰值。Replay 称，将此技术与 DropSynth 相结合，可以为蛋白质序列空间的有效导航提供差异化的方法。

　　创办于加利福利亚的 Replay 拥有两个行政总部。目前，圣地亚哥是行政、研发和其他职能部门的所在地，总裁兼执行主席 Adrian Woolfson 与大多数员工都在圣地亚哥工作。另一个总部位于伦敦，首席执行官 Lachlan Mackinnon 在此继续借助英国的生物技术人才库以开展业务。

　　一般来说，一家公司会确定某个确切的主营业务方向，或是某种药物、某种疾病或是某类技术平台。与传统公司不同，Replay 采取一种 中心辐射型 （Hub-And-Spoke）的商业模式。

　　在其商业模式下，Replay 将其平台技术与特定的产品开发工作分开，由母公司负责研发平台技术，将针对特定疾病的产品开发工作分发到产品公司，每家产品公司都由企业家和该疾病领域技术专家共同领导。

　　到目前为止，Replay 已经成立了五家产品公司，其中四家针对单基因疾病的基因治疗公司，涉及领域包括眼部、大脑、皮肤、肌肉等基因组治疗。眼部治疗专注于色素性视网膜炎、斯塔加特病、Usher 综合征 1B 型，大脑治疗包括帕金森症和弗里德赖希共济失调，皮肤治疗主要是营养不良性大疱性表皮松解症，肌肉方面基因治疗则主要是杜氏肌营养不良。

　　另外设一家专注于 酶写入 的产品公司，利用 Replay 开发的基因写入平台（DropSynth ）和算法平台（LASR ）设计合成蛋白，利用 TET、Anhydrase、Catalase 三种方式来进一步优化酶的功能。

　　技术和产品开发有着不同的人才需求、时间进度和成本控制，Lachlan Mackinno 在一份声明中指出， 我们在公司架构方面进行了创新，采用了一个新的模式来适应差异化要求，把‘技术开发’和‘产品开发’区分开来。我们拥有强大的团队、合适的公司结构、技术平台组合和资金支持，相信在未来可以建立一家塑造行业未来且经久不衰的生物技术公司。

　　KKR 董事总经理兼 Replay 董事会成员 Kugan Sathiyanandarajah 表示，Replay 的使命是创建一家世界领先的公司，通过编写和交付‘大 DNA ’来开发和拥有重新编程生物学的工具；我们相信这些能力将开启医学领域最大的未开发机会。Replay 在公司内部拥有丰富的创业经验，并拥有一支经验丰富的行业参与者团队，指导平台技术和产品公司的发展，为患者带来新的治疗方法。EMC易倍 EMC易倍体育EMC易倍 EMC易倍体育