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发布时间:2022-09-05 19:44:01 | 浏览:
几十年来,我们研究得最多的还是生物大分子的化学反应,或者生物大分子之间的相互作用。
当前国内生物医药受到疫情以及大环境的影响处于低谷,但对新技术以及创新的需求,我们从未放缓。哪些新技术未来能引领潮流,生物医药创新有哪些新趋势?本了很好的总结。
深究科学 来源 谢雨礼 作者 Dara 编辑 药物研发说复杂也复杂,说简单也很简单,其实就是两部分:一是理解疾病发生发展背后的生物学机制,二是找到干预这个机制的手段。药物便是其中一个最重要的干预手段。 现代药物发现还是基于靶点,也就是分子生物学主导的药物发现,然而整个生物学的范围非常广,每年都有各种各样新的靶点出现,或者是科学家发现了一些老蛋白的新功能。每年CNS文章会报道许多具有转化价值的生物学研究。 不过对这方面内容的阐述我暂不涉及,我主要想跟大家分享这两年整个生物学领域新的变化趋势,比如从物理学的视角关注生物学。
01从物理学的视角关注生物学,来开发药物几十年来,我们研究得最多的还是生物大分子的化学反应,或者生物大分子之间的相互作用。很少以物理视角看生物学,但近两年有了一些新变化——随着各种技术的发展,比如说光和图像的技术发展,很多基础研究开始从物理学视角看待生物学。
去年,前默沙东首席科学官(CSO)Roger Perlmutter博士与美国贝尔实验室的一位发明荧光显微镜的诺贝尔奖获得者Eric Betzig教授合作,创立了一家公司Eikon,通过荧光显微镜观察活细胞状态下蛋白的运动轨迹,即细胞内部蛋白的时空变化,以此来观察正常和病理性状态下的蛋白运动轨迹有何不同。 Eikon公司表示,目前他们不着急做药,先观察3-5年,形成大数据后通过人工智能分析蛋白运动轨迹,再从中找出规律,找到一种全新的、与现在制药角度完全不同的方法,进而找到一些革命性的药物。 很显然,这家公司的理念、方法以及所做的相关研究都是非常前沿的,两位创始人的影响力很大,以至于目前他们什么都还没做出来就已经融资超过5亿美元,所以我们可以看到,美国的一些公司正在做一些非常前沿的事情。
02生物相变,一个逐渐火热起来的赛道值得一提的是,在物理学视角下的生物学研究中,有一个领域发展非常快——生物相变(或相分离/生物凝聚体)。 细胞里面有一个现象——蛋白或者生命分子,会发生一个类似油水分离的现象。早在100多年前,就有人注意到,细胞核里面的核仁就是一个没有细胞膜的小液滴,这就是生物相变现象。后来,研究者又相继在细胞中发现了很多类似的小液滴。
但直到最近,这一现象变得特别热门,随着一些技术的发展,研究者开始重新审视以前生物学中的一些发现。 从生物相变角度来看,不仅几乎所有的基本生命现象都与之有关,疾病的发生发展也与其高度相关,如DNA修复,肿瘤中常见的KRAS、mTOR信号通路,以及老年痴呆症等,基本上都有生物相变的参与。 生物相变在促进生物学发展的同时,也为医药行业的发展提供了新的契机。生物相变公司起步于欧美,第一家生物相变公司Dewpoint于2019年成立。这两年基于生物相变的公司都融到了几千万美金以上的大额,它们的药物都没有上临床试验,还都处于非常早期的状态。虽然我国生物医药产业近年获得了大跨步的发展,在制新药方面也取得了一些成果,但与美国相比,特别是在前沿的、革命性的领域,还存在很大的差距,就拿这些生物相变公司来说,它们刚成立的时候,我们都不知道它们在干什么,对它们的靶点和制药方式更是一无所知。
具体来说。2020年,Dewpoint公司的科研人员在《科学》杂志上发文,研究了乳腺癌的雌激素受体调节剂,即他莫西芬这一传统乳腺癌药物的耐药机制,在此之前,我们对该药的耐药机制了解甚少。一般的耐药都是靶点突变,但他莫西芬的耐药机制未发现靶点上的突变,这篇论文发现,雌激素信号传导需要生物相变参与,即整个雌激素上游及下游的蛋白会形成一个小液滴,这个小液滴中会发生各种各样的化学反应。 生命其实就是生物分子的化学反应,随着小液滴浓度的升高,它的信号会加快,信号完成以后,小液滴就会自己消失。所以当他莫西芬作用于雌激素时,需要进入小液滴才能够阻断信号通道的传导,而当它产生耐药时,肿瘤细胞会把小液滴的体积变大,就像吹气球一样把它“吹大”,在同等剂量下,药物相当于被稀释了,它的相对浓度不够了,这便是他莫西芬的耐药机制。如果没有生物相分离,我们根本想都想不到,也谈不上做药,有了这样的发现,我们就知道怎样去筛选能够在小液滴富集的化学药物。此前我们做药的时候需要做DMPK的研究,包括研究药物在各个组织当中的分布,今后我们要研究单细胞层面上药物在各个亚结构间的分布。因此,生物相变技术可以说拓展了药物发现深度,并且为生物医药的发展带来一些前所未有的机会。事实上,生物相变在欧美已经是热门的赛道,我们还看到一个比较有趣的现象:在这些生物技术公司中,几乎一半以上的公司创始人是物理学教授,也就是说,物理学教授在生物医药领域创业已经成为热门。国内在这方面的研究也在起步,第一个公开报道是朱继东教授跟罗氏的合作。 当然这个赛道还非常早期,甚至还没有药物上临床,能不能做成药以及什么时候能做成,还是一个未知数,但无论是者还是创业者都在密切关注这个领域的进展。
接下来,我来介绍技术手段,即怎样来干预各种生命活动的技术手段。上面是我做的图表,总结了小分子、大分子、细胞治疗、基因疗法等不同领域内的热门技术。 实际上,做生物医药无论是、立项,或者是做学术研究、开辟一个新的方向,其中一个很重要的点是:要有前瞻性。这是因为这个行业周期非常长,一般是十年才能做成一个药。我们不能看当下什么热门就做什么。 虽说需要有前瞻性,但前瞻性非常难,如果我们脑子里没有准备的话,就算别人在耳边说也没有用。例如,PD-1抗体,2012年陈列平教授回国说这种药物的潜在价值,2014年《科学》杂志将其列为10大科学突破之首,但直到2014年信达、君实才开始做PD-1药物的开发。 做得早或许就会成为几百亿的公司,但如果现在再去做PD-1药物,可能就要亏本,因此前瞻性很重要,但也很难。 那么,该怎么提升对于前瞻性的敏感度?通过关注基础研究领域的论文以及关注《科学》杂志每年的评选的10大进展和《自然》杂志评选的前沿技术进展,还是可以帮助我们提前1-2年看到技术发展的趋势。
再举一个例子—KRAS靶点,以前认为它属于“不可成药”的靶点,就像是一个没有“口袋”的光溜溜的球,很难用传统的小分子做,但现在通过共价反应,研究者可以在它身上诱导出一个“口袋”,这就打开了药物创新的大门。 除此之外还有很多“不可成药”的靶点,都有可能通过共价的技术去调控,因此这也是极具标志性意义的一项突破。
再举一个大家可能都知道的例子—PROTAC,这其实也是模拟人体的一个调控。人体其实是一个多层次的调控,比如说一个蛋白,它既可以让你的基因不表达,产生变异,也可以让mRNA降解,即便是表达成蛋白以后,还可以把它降解掉。传统的小分子药物,主要是抑制蛋白的功能,比如各种酶的抑制剂。人体中有各种各样的蛋白降解系统,其中最重要的一个降解系统被称为泛素化系统,而PROTAC技术就是模拟泛素化系统降解蛋白的过程,它主要分为三部分:一部分跟要降解的蛋白结合;另一部分跟一个泛素化系统的E3连接酶结合,以及将两者结合起来的连接子(Linker),这就是PROTAC模拟蛋白降解的过程。 这一过程中其实利用了生物学中很重要的生物邻近性原则,即把两个体系里面的两个分子拉在一起,它们就会产生生物学效应。比如PROTAC技术,即把要降解的蛋白跟E3连接体通过一个分子拉在一起,然后启动泛素化降解。
最近,提出PROTAC的领头公司Arvinas在临床上取得了一些初步的数据,比如至少能把靶点降解掉,我们也能看到一些简单的疗效了,所以整个赛道非常热门,不管是学术界还是工业界都在做。 这里我想给大家分享一个创新思维的问题,国内做PROTAC技术应用,还是一种fast follow或者是一种微创新的方式,避免了一些大的风险,而西方更加讲究科学的思维:归纳,然后再进行演绎。比如说PROTAC技术可用来降解蛋白,但是不是还有其他降解蛋白的方法,比如自噬、伴侣蛋白。从蛋白降解出发,欧美做了很多新颖的降解技术,这跟中国大多数做的PROTAC还是有很大的差异。二、程序化制药所谓的程序化制药并不是个新概念,早在2003年左右,小核酸第一个高潮时,大家就已经提出来了。 那么,什么叫程序化制药呢?药物的设计就像计算机编程一样。以核酸药物为例,根据碱基配对规律,即一个什么样基因对应一个什么样的序列,来设计小核酸和反义核酸,设计上非常程序化,这就是程序化制药。 此前由于临床结果不好,这一领域的热度有所减退,但最近因为递送技术的成熟,小核酸又重新恢复了热度,Flagship的创始人对程序化制药感兴趣,把这一概念重新提出来,程序化制药也包括基因疗法。
比较经典的基因疗法是指基因通过AAV把基因传导进人体,从而表达某个蛋白,但现在的基因疗法范围更大,包括比如说小核酸、基因编辑等都属于广义的基因疗法。基因疗法从2018年就开始备受关注,新冠mRNA疫苗出现后,把它炒到了一个非常顶峰的状态。
相比其他新技术来说,我觉得核酸药物发展会更快,因为它更像传统的药物,小核酸其实就是化学药物,可以通过化学合成。目前,全球在研的核酸项目可能超过几百个(不包括在研的新冠疫苗项目)。预计到2025年,这类药物销售额会超过百亿美元。所以,我觉得它很快就会成为继小分子、单抗之后第三大药物类型,发展会比细胞、基因编辑领域更快一些。mRNA技术大家可能都因为新冠疫苗的崛起听说过。我们一句话概括:就是蛋白替代,所有蛋白药物理论上都可以被mRNA替代。mRNA可以替代单抗,也可以应用于再生医学,因为很多转录因子也是蛋白分子,而且这类药物不需要GMP车间,直接将小剂量的mRNA打到人体,就可以自行表达,相当于把蛋白工厂搬到人体中去了。但它也有短板,当它作为疫苗,只要少量mRNA即可激起人体免疫反应,而作为治疗性蛋白时则不一样,它需要在正确的地方,表达正确的蛋白,还需要正确地修饰,这样难得多,所以mRNA技术针对于治疗蛋白,并没有实质性的突破。
在肿瘤药物的开发过程中,两种不同的互换机制甚至可以联用,达到克服耐药性的效果。比如,HER2的小分子抑制剂跟HER2单抗联用。这是一个性价比较高的技术创新方向。 除此以外,不同药物形式之间还可以进行组合创新。组合创新是指通过对多个单一技术进行组合,从而探索它涌现的新性质。这个方向特别适合中国的企业做创新,因为目前做从0到1的创新相对困难,而组合创新的优势是,它的单一技术一般都已经在公共领域公开发表,不会受到专利限制,性价比也会相对较高。
双特异性抗体 经典的双抗实际上是一个细胞结合器,类似于分子胶,将两种细胞拉在一起。比如把T细胞跟肿瘤细胞拉在一起,让T细胞把肿瘤细胞“干掉”,经典的双抗就是基因泰克的BiTE抗体药物。 当然现在双抗的概念已经有所扩展。对于任何含有两个结合位点的分子,比如结合在同一个细胞上两个不同的靶点,甚至同一个靶点不同的表位,我们都将其称作双抗。双抗也会产生一些新的性质,也就是我们所说的“More is different”。 双抗技术现在特别火,去年批准的强生EGFR/MET双抗就是一个特别有名的明星分子。其实它的设计非常简单,EGFR变异是一个非小细胞肺癌的驱动基因,MET扩增也是,将它靶向两个靶点,就可以增加疗效,克服耐药。
CAR-T即T细胞通过基因编辑装上一个“雷达”,也就是抗体,将抗体和T细胞组合在一起,让抗体识别肿瘤上特异性的受体或抗原,将T细胞和肿瘤细胞拉在一起,然后把肿瘤细胞“干掉”。 当然,CAR-T如今面临着各种各样的挑战,如CAR-T现在只是对血液瘤效果较好,而对实体瘤效果较差,主要原因可能是进不去实体瘤,也可能是生物学效果不行。另外一个挑战是,CAR-T是一个活体药物,它的化学成分生产和控制(CMC)完全不一样。从一开始病人要做抽血、存储、回输,一套流程下来成本很高,所以它在商业化上的挑战也很大。但是针对各样挑战,各个生物技术公司都在做一些新的研究以求突破。可能在不远的将来,在某一点上会有一些重大突破,而任何一个点上的突破都很有可能会带来一些革命性的药物。
因此,像张锋、刘如谦这些做基因编辑的科学家,都在开发自己的递送技术,可见递送技术非常重要,而且十分缺乏。 递送系统方面,有一个脂质纳米颗粒(LNP)的技术,现在有各种各样的研究去尝试提高它的递送效率,或者做靶器官的选择性,众多科研人员都在不断琢磨它。 我认为肝靶向技术是目前最成熟、最好的一项技术,但它也有一个缺陷:肝细胞上的受体把核酸带到细胞里后,它就会进入内吞体。但是核酸的极性很强,无法从内吞体中出来,所以一般效率非常低,就是说一万个分子里面只能逃出几个分子。 因此,如果有人能够把这个机制研究清楚,效率提高一些,哪怕变成10%,那么这个领域也会发生革命性变化,因为一旦有了这个技术,用药的剂量会下降很多,相应的辅料会少很多,这种成果甚至可能获诺贝尔奖。 当然,也有公司尝试过,像ArrowHead公司就曾经用一个蜜蜂的毒素给内吞体打孔,让小核酸出来,但是在内吞体上面打孔会导致药物毒性增大。所以到目前依然没有研究出小核酸分子准确的逃出机制,也有在纳斯拉克上市的小公司,号称他们找到了一些规律,但是至今没有看到可靠的数据。 另外一个思路就是模拟自然,比如外泌体递送,外泌体是我们细胞分泌的、包裹许多RNA和蛋白的小泡,是否能将它归巢的功能利用起来。此外,红细胞没有细胞核,是否可以把它作为一个药物载体,此外,血小板等也可以做这类尝试。许多欧美的公司都在研究这些非常新奇的递送技术。 乔治·丘奇(George Church)创立的Dyno的公司,正在尝试用人工智能进行AAV的蛋白设计,去创造一个人类从未想到过的AAV蛋白。同样,哈佛大学的另一位教授创立的公司也在进行这方面的研究,还有一项FlagShip孵化的Ring Therapeutics公司,正在致力于新病毒递送的研究。
微境生物医药科技(上海)有限公司的CEO及创始人。毕业于南开大学化学系,中国科学院上海药物研究所博士,哥伦比亚大学博士后。曾在美国哥伦比亚大学医学院,扬子江药业,日本大冢制药和药明康德等研究机构和制药公司任职,2017年和2018年先后创建了生物医药公司苏州偶领和上海微境并担任CEO。
谢雨礼博士拥有超过20年药物研发和项目管理经验,熟悉新靶点和前沿技术,以及法规,政策和市场等。业余时间积极参加和组织行业活动,担任中国科学院上海药物研究所苏州药物创新研究院副院长、沈阳药科大学亦弘商学院课程教授和《药学进展》编委等职务,其发表的科普文章和综述受到生物医药行业的好评。